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第1篇

【關(guān)鍵詞】 益智寧神口服液/藥理學(xué);抽動(dòng)—穢語(yǔ)綜合征/中藥療法;神經(jīng)遞質(zhì);疾病模型，動(dòng)物;大鼠;色譜法，高壓液相

抽動(dòng)—穢語(yǔ)綜合征(Tourette syndrome，TS)，又稱多發(fā)性抽動(dòng)癥，是一種兒童期發(fā)病的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病。臨床表現(xiàn)主要為突然、快速、反復(fù)、非節(jié)律性、不自主和刻板的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，還可能伴有各種行為紊亂、強(qiáng)迫觀念與行為、認(rèn)知障礙等，可不同程度地干擾和損害兒童的認(rèn)知功能，影響社會(huì)適應(yīng)能力。本病病因尚未明確，具有明顯的遺傳傾向，多見于4～12歲的兒童，患病率約為005%～3%，近年來(lái)發(fā)病呈明顯上升趨勢(shì)，男孩多于女孩[1]。廣東省中醫(yī)院兒科在臨床實(shí)踐中運(yùn)用自擬方益智寧神口服液治療該病，取得了較好的療效[2]。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用亞氨基二丙腈腹腔注射建立抽動(dòng)—穢語(yǔ)綜合征模型大鼠，觀察該藥對(duì)模型大鼠行為學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1材料與方法

11實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)SD大鼠60只，28～30d齡，體質(zhì)量(250±10)g，雌雄各半。由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供(許可證號(hào):粵監(jiān)證字2008D006，批號(hào)：0037766)。

12實(shí)驗(yàn)藥品亞氨基二丙腈(iminodipropionitrile，IDPN)購(gòu)自Alfa Aesar公司(批號(hào)：C7323A)，中藥益智寧神口服液(由廣東省中醫(yī)院提供，批號(hào)：080201)，對(duì)照藥物為氟哌啶醇(上海信誼九福藥業(yè)有限公司，批號(hào)：08031121)。

13儀器及試劑LC26A 型高效液相色譜儀、SPD26AV 熒光檢測(cè)器、C2R4A 數(shù)據(jù)處理機(jī)均為日本島津公司產(chǎn)品，脫水機(jī)、包埋機(jī)、切片機(jī)和生物顯微鏡等設(shè)備為德國(guó)Leica公司產(chǎn)品，微量組織勻漿器為Millipore公司產(chǎn)品，ZH藍(lán)星C/s型腦立體定位儀，高氯酸、乙二胺四乙酸二鈉(EDTANa2)均為分析純，甲醇為色譜純，對(duì)照品由中國(guó)藥品生物制品所提供。

14模型復(fù)制參考Wakata[3]的方法，將亞氨基二丙腈溶解于生理鹽水，稀釋成濃度100mg/mL，給藥途徑為腹腔注射，劑量為150mg·kg-1·d-1，每天1次，共用7d。

15分組及給藥選用SD大鼠隨機(jī)分為4組：空白組和模型組各10只，中藥組和西藥組各20只，每組均雌雄各半。治療組在造模后第2天開始給藥，中藥組按20kg的兒童每天口服20mL益智寧神口服液的比例計(jì)算，每只大鼠灌胃約2mL/d;西藥組按20kg的兒童每天口服氟哌啶醇片1mg的比例計(jì)算，每只大鼠灌胃約015mg/d，連續(xù)14d。

16大鼠行為觀察[4]采用觀察評(píng)分，每次至少觀察1h，主要誘發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)行為和刻板運(yùn)動(dòng)。(1)運(yùn)動(dòng)行為評(píng)分：0分：安靜或正?；顒?dòng);1分：能過(guò)度興奮;2分：探究行為增加;3分：跑;4分：跑和跳;(2)刻板運(yùn)動(dòng)(或定型運(yùn)動(dòng))評(píng)分：0分：無(wú)刻板運(yùn)動(dòng);1分：旋轉(zhuǎn)行為;2分：頭和頸部的上下運(yùn)動(dòng)過(guò)多;3分：頭、頸部的上下運(yùn)動(dòng)過(guò)多加旋轉(zhuǎn)行為;4分：頭向側(cè)擺合并頭和頸部的上下運(yùn)動(dòng)過(guò)多。

17神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測(cè)[5]第14天將所有實(shí)驗(yàn)大鼠迅速斷頭處死，借助腦立體定位儀，取右腦海馬組織及邊緣系統(tǒng)(包括紋狀體、隔核、層殼核、基底節(jié)、齒狀回)，精確稱質(zhì)量，置入1mL處理液(含01mol/L高氯酸和05g/LEDTANa2)中，微量組織勻漿器冰溶下勻漿，4℃冰凍離心10000r/min，取上清液置入-20℃保存。采用高效液相色譜法測(cè)定多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)濃度。測(cè)樣時(shí)，室溫下解凍，進(jìn)樣20μL，以峰面積外標(biāo)法定量。

18統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS130和SAS913版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，各組神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測(cè)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行方差齊性和正態(tài)分布檢驗(yàn)，方差不齊采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=005。

2結(jié)果

21各組行為學(xué)觀察和評(píng)分各組治療前后運(yùn)動(dòng)行為和刻板運(yùn)動(dòng)積分見表1。模型組行為學(xué)評(píng)分與空白組比較，差異有顯著性意義(P

治療14d后，中、西藥組運(yùn)動(dòng)行為積分和刻板運(yùn)動(dòng)積分降低，與模型組比較差異有顯著性意義(P

22各組治療前后腦組織DA、NE含量變化比較表2結(jié)果顯示：模型組腦組織DA水平降低，NE水平升高，與空白組比較差異均有顯著性意義(P

3討論

IDPN是一種中樞神經(jīng)毒素，50年代以后就用于神經(jīng)病理學(xué)的研究，本研究參考Wakata[3]的方法復(fù)制模型，從神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)兩方面觀察藥物治療對(duì)TS模型動(dòng)物臨床行為學(xué)典型特征的影響。IDPN誘發(fā)TS模型大鼠出現(xiàn)明顯刻板運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)行為異常，如過(guò)度興奮、探究行為、異常跑跳、旋轉(zhuǎn)行為和頭頸部上下側(cè)擺等動(dòng)作均具有TS臨床行為學(xué)的典型特征，有時(shí)出現(xiàn)連續(xù)的嗤鼻、抬舉上肢等動(dòng)作，類似于人類TS患兒喉部發(fā)聲、聳肩等特征行為。本研究通過(guò)對(duì)藥物治療前后TS模型大鼠運(yùn)動(dòng)行為和刻板運(yùn)動(dòng)行為評(píng)分的比較，發(fā)現(xiàn)中藥組在改善動(dòng)物TS典型特征行為方面效果明顯，如頭部、頸部的抽動(dòng)減輕，旋轉(zhuǎn)行為明顯緩解，每次異常行為發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短，異常抽動(dòng)次數(shù)消失，異常跑動(dòng)及不規(guī)律的彈跳運(yùn)動(dòng)明顯減少。

雖然目前對(duì)TS的神經(jīng)生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)還未完全闡明，但基本認(rèn)為中樞神經(jīng)遞質(zhì)，特別是DA、NE、5-羥色胺(5HT)等與TS之間關(guān)系密切[5]，因此，探討大腦多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的水平是證明藥物神經(jīng)生物學(xué)療效的主要依據(jù)。本研究對(duì)大腦海馬區(qū)DA和NE水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明：治療后中藥組DA水平明顯升高，而NE水平有所下降，均趨向于正常水平。與TS有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、腎上腺素、5HT、多巴胺等，主要分布于紋狀體、隔區(qū)、藍(lán)斑、黑質(zhì)等海馬、基底前腦及邊緣系統(tǒng)，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[6-8]。有關(guān)藥物治療對(duì)大腦組織不同部位和核團(tuán)神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響文獻(xiàn)報(bào)道并不一致，而且與檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)有很大關(guān)系[8]。本研究結(jié)果初步表明，中藥治療14d后，對(duì)大腦組織DA和NE兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化產(chǎn)生顯著影響，對(duì)于治療過(guò)程中以及停藥后神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化仍需進(jìn)一步觀察。

益智寧神口服液的主要組成為：熟地黃、黃芪、白芍、龍骨、遠(yuǎn)志、石菖蒲、五味子。其中熟地，其味甘，性微溫，入心、肝、腎經(jīng)，本品味厚氣薄，為補(bǔ)血生精、滋陰補(bǔ)腎之要藥，《珍珠囊》曰：“主補(bǔ)血?dú)猓棠I水，益真陰”。黃芪，味甘，性微溫，入脾、肺經(jīng)，質(zhì)輕升浮，為升陽(yáng)補(bǔ)氣之圣藥?？裳a(bǔ)中氣、益元?dú)?、溫三焦、壯脾?yáng)，選以補(bǔ)脾益氣。白芍味苦、酸，性微寒，入肝經(jīng)，既能養(yǎng)血斂陰，又能平抑肝陽(yáng)，還能柔肝止痙;而龍骨味甘、澀，性微寒，入心、肝經(jīng)，專攻平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)靜安神之用，兩者搭配，養(yǎng)陰寧心，平肝潛陽(yáng)。五味子性溫，五味具備，酸能收斂，苦能清熱，咸能滋腎，溫而不燥，既能益氣生津，補(bǔ)腎養(yǎng)心，用其養(yǎng)心滋腎安神;遠(yuǎn)志、石菖蒲有安神益智、化痰開竅之功效。諸藥配伍，具有健脾滋腎、平肝熄風(fēng)、寧神益智、化痰開竅之功效。氟哌啶醇是目前治療TS的最有效藥物之一[9]，療效確切，但因副作用明顯使其臨床應(yīng)用受到限制，通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)合臨床用藥發(fā)現(xiàn)，益智寧神口服液的療效與氟哌啶醇無(wú)明顯差異，且療效更加穩(wěn)定，易為患兒及家屬接受。

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第2篇

［關(guān)鍵詞］ 扁平苔蘚；精神因素；應(yīng)激；抑郁；焦慮；神經(jīng)生物學(xué)

［中圖分類號(hào)］ r781.5 ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］ a ［文章編號(hào)］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03

     近年來(lái)，精神因素與扁平苔蘚（lichen planus，lp）發(fā)病間的聯(lián)系及其作用機(jī)制有了越來(lái)越多的研究，并取得了一定的進(jìn)展。大量的臨床病例分析發(fā)現(xiàn)lp 患者常伴有精神創(chuàng)傷史及焦慮、抑郁等情緒障礙，并且一系列的神經(jīng)生物學(xué)研究不僅發(fā)現(xiàn)了精神因素引起的體內(nèi)血管活性腸肽、熱休克蛋白、皮質(zhì)醇等的改變，而且闡述了可能的應(yīng)激作用機(jī)制。本文對(duì)相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)研究資料以及焦慮、抑郁和應(yīng)激的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)，以期進(jìn)一步了解精神因素在lp 發(fā)病中的作用機(jī)制，為探索lp 預(yù)防和治療的新手段提供啟示。

    1 lp 精神因素的神經(jīng)生物學(xué)研究

精神因素在lp 發(fā)病中的作用機(jī)制目前尚難以闡明?？赡芘c應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，但也不能排除患者的情緒波動(dòng)加強(qiáng)了其他因素的致病過(guò)程[1]。目前關(guān)于這方面的神經(jīng)生物學(xué)研究成果主要有以下3 點(diǎn)：

    1.1 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮膚中存在的多種神經(jīng)肽之一，與許多皮膚病有關(guān)，如銀屑病、異位性皮炎、白癜風(fēng)等。在皮膚組織中，神經(jīng)纖維多分布于真皮、真皮深層的血管、汗腺及毛囊周圍[2]。許多研究者認(rèn)為，lp的發(fā)病與神經(jīng)精神因素有關(guān)，vip 作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與精神壓力有關(guān)，當(dāng)受到更多的壓力時(shí)，人的唾液會(huì)分泌更多的vip[3]。有人對(duì)20 例lp 病變組織中vip 的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，20例皮損中有16 例標(biāo)本染色陽(yáng)性，彌漫分布在表皮各層的細(xì)胞質(zhì)，與正常皮膚僅見于基底層有所不同。有精神創(chuàng)傷組陽(yáng)性表達(dá)例數(shù)顯著高于無(wú)精神創(chuàng)傷組。因此推測(cè)，lp 組織中vip 表達(dá)增高可能與精神因素有關(guān)，可能通過(guò)啟動(dòng)精神免疫網(wǎng)絡(luò)參與lp 的發(fā)病[4]。vip 可能通過(guò)以下機(jī)制在lp 發(fā)病中起作用：①促進(jìn)t 細(xì)胞表面的黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞降解胞外基質(zhì)成分，實(shí)現(xiàn)在組織中游走，進(jìn)而形成淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。②角質(zhì)形成細(xì)胞表面表達(dá)vip 受體，vip 由神經(jīng)釋放后到達(dá)表皮，通過(guò)與vip 受體間的相互作用，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而通過(guò)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)dna 合成的增加，有絲分裂的加快使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。③促進(jìn)肥大細(xì)胞脫粒，參與炎癥反應(yīng)[4]。

     1.2 熱休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又稱應(yīng)激蛋白，是一類分布廣泛的高保守蛋白，作為重要的分子伴侶，具有重要的生理功能，與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等研究領(lǐng)域關(guān)系密切。近年的研究表明hsps 參與口腔扁平苔蘚（olp）的發(fā)生，特別是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 陽(yáng)性表達(dá)率與正常黏膜相比存在顯著差異性。chaiyarit 等研究發(fā)現(xiàn)，hsp60 在olp 病損區(qū)以上皮層細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)為主，固有層浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞有弱陽(yáng)性表達(dá)，血管為陰性。正?？谇火つsp70 為弱陽(yáng)性表達(dá)，說(shuō)明正?？谇火つひ灿休p度刺激因素存在，起到了恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)作用。糜爛型olp 的hsp70 下調(diào)，說(shuō)明其細(xì)胞保護(hù)機(jī)制受損，缺乏必要的細(xì)胞保護(hù)作用[5]。bayramgürler 等研究發(fā)現(xiàn)，hsp60 在lp 皮損中的表達(dá)比在正常皮膚中高，與銀屑病皮損中的表達(dá)沒(méi)有顯著性差異，hsp70 在lp 基底層中的表達(dá)比正常皮膚中低；在浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中，hsp60 在lp 中的表達(dá)比在銀屑病中高，而hsp70 的表達(dá)在lp 和銀屑病中均比正常皮膚中低。因此認(rèn)為，hsps 在lp 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[6]。hsps 參與olp 的發(fā)生可能由于hsp 的高度保守性，人體t細(xì)胞在識(shí)別、攻擊外來(lái)抗原的同時(shí)將過(guò)度表達(dá)hsp60 的上皮角質(zhì)形成細(xì)胞也作為靶細(xì)胞，造成上皮基底細(xì)胞的破壞[7]。

      1.3 下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)（hpa）軸的作用研究發(fā)現(xiàn)，伴抑郁癥狀的olp 患者，尤其是糜爛型olp 患者的nk 細(xì)胞水平下降[8]。ivanovski 研究發(fā)現(xiàn)，olp 患者具有明顯的疑病、抑郁、癔癥傾向，其中糜爛型olp 患者的血清皮質(zhì)醇水平、cd4、cd8 水平顯著升高，而cd16 水平顯著下降；白紋型olp 患者的cd8 水扁平苔蘚精神因素相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,vol.24.no.1平顯著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的變化被認(rèn)為是通過(guò)hpa 軸的作用達(dá)成的。hpa 軸是主要的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激軸。hpa 軸的功能亢進(jìn)可能是抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。在應(yīng)激過(guò)程中，血清中的類皮質(zhì)激素濃度顯著升高，它對(duì)單核細(xì)胞和前炎癥細(xì)胞因子的生成起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜爛型olp 患者血清皮質(zhì)醇水平升高，并且和臨床疑病、抑郁、癔癥癥狀密切相關(guān)，反映了hpa 軸代償性功能亢進(jìn)，以調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的作用是有選擇性的，依賴于免疫應(yīng)答的階段和類型[9]。一般認(rèn)為糖皮質(zhì)激素主要抑制介導(dǎo)細(xì)胞免疫的th1，因此實(shí)際上它起了放大介導(dǎo)體液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁癥與炎癥反應(yīng)的激活密切相關(guān)，而其中前炎癥細(xì)胞因子是hpa 軸的有力的催化劑。尤其il- 6 刺激了促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的生成，增強(qiáng)了hpa的活性，因此增加了腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平。然而，在慢性應(yīng)激和抑郁狀態(tài)下，盡管糖皮質(zhì)激素過(guò)度分泌，前炎癥細(xì)胞因子的水平仍舊增長(zhǎng)，提示此時(shí)免疫細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體功能紊亂，無(wú)法對(duì)這些細(xì)胞免疫的關(guān)鍵組分發(fā)揮抑制作用。低敏感

性糖皮質(zhì)激素受體的功能在經(jīng)過(guò)有效治療后可恢復(fù)正常。kubera研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎癥細(xì)胞因子的生成，顯著減小ifn- γ／il- 10 比值，導(dǎo)致負(fù)性t 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，olp 患者的焦慮水平和唾液中的皮質(zhì)醇水平顯著高于正常對(duì)照組[11]。這些資料均提示，皮質(zhì)醇和情緒障礙在olp，特別是糜爛型olp 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在lp 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，個(gè)體的心理狀態(tài)可能影響了免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定性。

     2 應(yīng)激、抑郁、焦慮的神經(jīng)生物學(xué)研究

各種測(cè)定受體的方法都證實(shí)，免疫細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)都存在神經(jīng)遞質(zhì)和激素受體。神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)正是通過(guò)這些受體作用于免疫細(xì)胞，而對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)節(jié)[10]。由于已有的研究已證實(shí)lp 患者多伴有焦慮、抑郁等情緒障礙，認(rèn)為精神因素對(duì)lp 發(fā)病的作用機(jī)制可能與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，故對(duì)于焦慮、抑郁及應(yīng)激反應(yīng)時(shí)的神經(jīng)生物學(xué)變化的研究可能有助于進(jìn)一步探究精神因素在lp 這一自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展中的神經(jīng)- 內(nèi)分泌- 免疫機(jī)制。

      2.1 應(yīng)激研究表明，在急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)下，產(chǎn)生生理反應(yīng)的核心是hpa 軸和交感神經(jīng)- 腎上腺髓質(zhì)軸（sas）。sas 軸主要涉及兒茶酚胺，包括去甲腎上腺素和腎上腺素的分泌。在腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元主要分布于腦干藍(lán)斑核內(nèi)。應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，腦內(nèi)去甲腎上腺素分泌增加，外周則通過(guò)交感神經(jīng)刺激腎上腺髓質(zhì)分泌去甲腎上腺素和腎上腺素，其作用于靶器官，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)，使機(jī)體調(diào)節(jié)和適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài)。在應(yīng)激狀態(tài)下，甲狀腺、胰腺也有相應(yīng)的變化[12]。

     2.2 抑郁

     2.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)抑郁癥的發(fā)生可能與中樞去甲腎上腺素、5- 羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿、γ- 氨基丁酸、神經(jīng)肽能系統(tǒng)及其受體的功能紊亂有關(guān)?？赡芘c抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)肽有：促甲狀腺激素釋放激素、生長(zhǎng)抑制激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、催產(chǎn)素、神經(jīng)肽y、血管升壓素、阿片肽、促皮質(zhì)激素釋放激素、p 物質(zhì)等[13]。

     2.2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌因素①.hpa。地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)芊从砲pa 功能。研究顯示，近40%～50%的抑郁癥患者地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制，往往隨臨床癥狀緩解而恢復(fù)正常。②.下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸（hpt）。steiner 等研究發(fā)現(xiàn)，大約有1／3 的抑郁癥患者促甲狀腺激素對(duì)促甲狀腺素釋放激素的反應(yīng)遲鈍，而小部分患者表現(xiàn)為反應(yīng)過(guò)度[14]。③.下丘腦- 垂體- 生長(zhǎng)激素軸（hpgh）。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者生長(zhǎng)激素對(duì)α2 腎上腺素拮抗劑可樂(lè)定的分泌反應(yīng)減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液中生長(zhǎng)抑素含量較正常人低。推測(cè)抑郁癥患者生長(zhǎng)抑素能低下可能與去甲腎上腺素能及5- 羥色胺能低下有關(guān)[15]。

     2.2.3 免疫系統(tǒng)異常有證據(jù)顯示抑郁癥時(shí)可同時(shí)存在免疫激活（巨噬細(xì)胞活性升高，急性反應(yīng)蛋白升高）和免疫抑制（自然殺傷細(xì)胞活性降低）現(xiàn)象。抑郁癥病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。這3 種細(xì)胞因子均對(duì)hpa 軸有激活作[15]。

    2.3 焦慮。

    2.3.1 神經(jīng)生化學(xué)①.乳酸學(xué)說(shuō)。認(rèn)為乳酸鹽可能引起代謝性堿中毒、低鈣血癥、有氧代謝異常、β- 腎上腺素能活動(dòng)亢進(jìn)、外周兒茶酚胺過(guò)度釋放、中樞化學(xué)感受器敏感性增高，使有焦慮傾向者產(chǎn)生焦慮表現(xiàn)。②.神經(jīng)遞質(zhì)。中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、5- 羥色胺和γ- 氨基丁酸等4 種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能與焦慮癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[16]。

第3篇

1擺正教學(xué)與科研的關(guān)系，認(rèn)真投身教育事業(yè)

作為一位青年教師，首先要樹立忠于人民教育事業(yè)的思想，擺正教學(xué)與科研的關(guān)系，克服重科研、輕教學(xué)的思想。教學(xué)與科研相輔相成，不能“選邊站”，既要搞好教學(xué)又要搞好科研，只有兩者形成良性循環(huán)，才能保證人才沿著正確方向發(fā)展[1]。在授課時(shí)，筆者深刻體會(huì)到學(xué)生愛(ài)聽、聽得懂的內(nèi)容正是自己包括我科室其他同事研究的內(nèi)容，所以才能講得更親切生動(dòng)，才更能激發(fā)學(xué)生探求真理的熱情。

2在老教師“傳幫帶”下自覺(jué)學(xué)習(xí)，提高自身教學(xué)能力

作為教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的年輕教師，筆者有幸得到教學(xué)和科研經(jīng)驗(yàn)豐富的老教授的指導(dǎo)，受益匪淺。2012年，85歲高齡的陳宜張?jiān)菏可眢w力行，全程為我校八年制學(xué)生講授醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)課程。筆者作為科室教學(xué)秘書，有幸全程旁聽了大師的授課。老教授翔實(shí)豐富的授課內(nèi)容、謙虛謹(jǐn)慎的治學(xué)態(tài)度、大膽挑戰(zhàn)前人的探索精神，是我們年輕教員學(xué)習(xí)的榜樣。他用生動(dòng)事例詮釋了不唯上、不唯書、只唯實(shí)的探求真理的態(tài)度，以科學(xué)史為主線，結(jié)合自身，介紹了教學(xué)與科研工作中成功的經(jīng)驗(yàn)與失敗的教訓(xùn)。他親自制作的所有授課幻燈片都體現(xiàn)出清晰簡(jiǎn)練的風(fēng)格，反映了他務(wù)求實(shí)效的一貫作風(fēng)，給我們留下了深刻的印象。正如古人所說(shuō)：他山之石，可以攻玉。多聽聽其他學(xué)科優(yōu)秀教員的授課，同樣是提高授課水平的捷徑。此外，校督導(dǎo)專家組在每次聽課后給予的中肯建議及學(xué)生在課堂上和課后的反饋[2]都能讓授課者及時(shí)了解授課中的缺陷和不足，不斷提高授課水平。

3根據(jù)不同專業(yè)背景，精心安排教學(xué)內(nèi)容

目前我校對(duì)臨床醫(yī)學(xué)、麻醉、生物技術(shù)、心理專業(yè)的學(xué)生在第二學(xué)年開設(shè)神經(jīng)生物學(xué)課程。如何讓學(xué)生“既吃得飽又吃得好”呢？我們的體會(huì)是根據(jù)學(xué)校新版課程標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合學(xué)生已有的知識(shí)背景和專業(yè)定位來(lái)選取內(nèi)容。第二學(xué)年學(xué)生已有解剖、生理、生化知識(shí)的積累，而神經(jīng)生物學(xué)作為交叉學(xué)科，課堂講授的知識(shí)容易與學(xué)生已有知識(shí)重復(fù)。講授知識(shí)過(guò)淺，容易導(dǎo)致“炒冷飯”，使學(xué)生滋生輕視思想；講授過(guò)深，容易使學(xué)生滋生厭學(xué)情緒。所以要從神經(jīng)科學(xué)的角度和適宜深度講授知識(shí)。如在解剖學(xué)和生理學(xué)知識(shí)的基礎(chǔ)上，根據(jù)需要拓展神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)的內(nèi)容。對(duì)臨床和麻醉專業(yè)學(xué)生授課時(shí)，注意從臨床出發(fā)去認(rèn)識(shí)一些相關(guān)的疾?。粚?duì)生物技術(shù)專業(yè)的學(xué)生，則注重科研思維的培養(yǎng)，增加新觀點(diǎn)、新技術(shù)的介紹；對(duì)心理學(xué)專業(yè)的學(xué)生，適當(dāng)增加大腦高級(jí)功能包括情感和精神類疾病的知識(shí)及研究進(jìn)展的介紹。此外，對(duì)長(zhǎng)學(xué)制小班學(xué)生，采用專題討論形式的PBL教學(xué)，并采用撰寫綜述和現(xiàn)場(chǎng)答辯的考核形式，不拘泥于課堂所授內(nèi)容，鼓勵(lì)學(xué)生就感興趣的內(nèi)容進(jìn)行深入思考。

4發(fā)揮本科生導(dǎo)師制的優(yōu)點(diǎn)，開展學(xué)生第二課堂活動(dòng)

近年來(lái)實(shí)行本科生導(dǎo)師制度，通過(guò)師生雙向選擇，教研室對(duì)少數(shù)有興趣、有熱情、學(xué)有余力的學(xué)生開展第二課堂活動(dòng)，并安排JournalClub，從本科室研究方向出發(fā)，拓展課堂所學(xué)知識(shí)。如聯(lián)系神經(jīng)肽的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)知識(shí)，講解本科室開展的神經(jīng)肽放射免疫實(shí)驗(yàn)；聯(lián)系神經(jīng)投射通路，講解和演示組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)和熒光成像；結(jié)合我校神經(jīng)行為學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室的特色，并聯(lián)系認(rèn)知和情感障礙相關(guān)知識(shí)，介紹和開展動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)幾年摸索和努力，我科室先后有多位參加第二課堂活動(dòng)的學(xué)生在我校創(chuàng)新技能大賽中獲獎(jiǎng)。

5及時(shí)總結(jié)與改進(jìn)課堂教學(xué)工作

這學(xué)期我科室采用新編教材授課，令人欣慰的是，根據(jù)全部課程結(jié)束后對(duì)學(xué)生的問(wèn)卷調(diào)查來(lái)看，臨床、麻醉、心理專業(yè)的大部分學(xué)生都對(duì)我科室教員的授課持贊同和肯定的態(tài)度，但同時(shí)問(wèn)卷中也暴露出以下一些新的問(wèn)題。（1）少數(shù)學(xué)生對(duì)于不同授課教員的教學(xué)風(fēng)格較難適應(yīng)，可能影響授課效果。針對(duì)這一問(wèn)題，下一步可加強(qiáng)集體備課，協(xié)調(diào)各位教員的授課內(nèi)容，做到講透神經(jīng)科學(xué)的重要知識(shí)點(diǎn)，不重復(fù)也不遺漏，并盡可能統(tǒng)一風(fēng)格。（2）有的學(xué)生反映講授內(nèi)容偏深、偏重研究進(jìn)展、基礎(chǔ)知識(shí)鋪墊不夠的問(wèn)題。下一步將對(duì)相關(guān)知識(shí)加以鋪墊、補(bǔ)充和完善，使學(xué)生既了解神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展動(dòng)態(tài)，又能掌握神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的基本知識(shí)、基本原理。（3）多媒體教學(xué)生動(dòng)直觀，信息量大，學(xué)生印象較為深刻[3]，但過(guò)多或不恰當(dāng)?shù)厥褂枚嗝襟w，容易混淆學(xué)生的學(xué)習(xí)重點(diǎn)[4]，影響學(xué)生的理性思維。下一步將對(duì)課件內(nèi)容加以精練，突出重難點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]由振東，王雪琦，曹莉，等.培養(yǎng)青年教師的實(shí)踐與體會(huì)[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（2）：39-41.

[2]劉沖，沈甫明，繆朝玉，等．青年教師藥理學(xué)教學(xué)體會(huì)[J]．藥學(xué)教育，2010，26（3）：46-48．

[3]趙麗，羅艷琳，尹艷玲，等.醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教學(xué)方法的選擇[J].科教導(dǎo)刊，2013（33）：142-143.

第4篇

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)生物學(xué)；課外科研實(shí)踐；七年制；綜合型人才

我國(guó)中長(zhǎng)期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010～2020年）的戰(zhàn)略目標(biāo)之一：到2020年進(jìn)入人力資源強(qiáng)國(guó)行列。一個(gè)國(guó)家在世界范圍內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)力和影響力是由該國(guó)的教育實(shí)力來(lái)決定，因此培養(yǎng)具有創(chuàng)新意識(shí)和能力的綜合型人才是發(fā)展國(guó)家實(shí)力，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力迫切需要的。醫(yī)學(xué)院校是培養(yǎng)創(chuàng)新性綜合型醫(yī)學(xué)人才的搖籃與基地，通過(guò)特定的課外科研活動(dòng)把課堂知識(shí)運(yùn)用到實(shí)踐中，在實(shí)踐中鞏固課堂知識(shí)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并學(xué)習(xí)新知識(shí)，是綜合型醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)的重要環(huán)節(jié)，對(duì)于提高醫(yī)學(xué)生的綜合素質(zhì)、培養(yǎng)其創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力具有不可替代的作用[1-2]。

我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)教育通常以課堂教學(xué)為主，以書本為中心，與科研實(shí)踐活動(dòng)完全分隔開，重視及強(qiáng)調(diào)課本知識(shí)，忽略對(duì)七年制醫(yī)學(xué)生科研創(chuàng)新思維和動(dòng)手能力的培養(yǎng)。七年制醫(yī)學(xué)生基礎(chǔ)好、起點(diǎn)高、學(xué)習(xí)能力強(qiáng)，學(xué)生在前期已經(jīng)具備了一些基礎(chǔ)課程知識(shí)和技能，具有進(jìn)一步掌握本領(lǐng)域新技術(shù)和新進(jìn)展的能力，在教師的指引與幫助下，可以涉獵更廣更深層次的前沿理論與技術(shù)[3]。通過(guò)此文和同行分享本學(xué)系在引導(dǎo)七年制醫(yī)學(xué)生參與神經(jīng)生物學(xué)課外科研實(shí)踐活動(dòng)方面的一些方法與體會(huì)。

1全面推行導(dǎo)師負(fù)責(zé)制

牛津大學(xué)早在19世紀(jì)就實(shí)行了導(dǎo)師制，導(dǎo)師既要指導(dǎo)學(xué)生們的學(xué)習(xí)，也要指導(dǎo)他們的生活，其最顯著的特點(diǎn)就是師生關(guān)系密切[4]。近幾年國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)高校已經(jīng)開展了導(dǎo)師制的教學(xué)實(shí)踐活動(dòng)，目的是為了培養(yǎng)學(xué)生的科研興趣，指引學(xué)生高效地將書本上的理論知識(shí)應(yīng)用于實(shí)踐，拓寬其視野，提高其提出與解決問(wèn)題的能力，最終培養(yǎng)學(xué)生的探索型或創(chuàng)新型的科學(xué)素養(yǎng)和能力。

導(dǎo)師制主要涉及以下兩個(gè)方面：①首先學(xué)生根據(jù)自己的興趣愛(ài)好來(lái)確定研究方向，進(jìn)而選擇在此研究范圍內(nèi)從業(yè)的指導(dǎo)老師作為導(dǎo)師，在確保順利完成其現(xiàn)有學(xué)業(yè)的基礎(chǔ)上，積極參與到導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)的科研工作中；②導(dǎo)師可根據(jù)學(xué)生的綜合條件，如性格特點(diǎn)、興趣愛(ài)好、對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的掌握程度及對(duì)科研工作的愛(ài)好和期待程度，為學(xué)生提供相應(yīng)的參與科研的機(jī)會(huì)，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)其科研思路，使他們能將書本上的理論知識(shí)靈活運(yùn)用到科研實(shí)踐活動(dòng)去中并加以拓展。經(jīng)過(guò)三年的嘗試，該教育方式能夠在很大程度上調(diào)動(dòng)學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)學(xué)生的科研思維和科研能力，鞏固并拓寬課本知識(shí)，同時(shí)為導(dǎo)師提供更多發(fā)現(xiàn)人才、選拔人才的渠道。最終通過(guò)師生的雙向選擇（每位導(dǎo)師可以與3～5位學(xué)生建立導(dǎo)師制關(guān)系），確認(rèn)指導(dǎo)關(guān)系，可根據(jù)學(xué)校相關(guān)規(guī)定和要求開始課外科研實(shí)踐活動(dòng)，具體實(shí)施如下。

1.1查閱并閱讀文獻(xiàn)，撰寫綜述

學(xué)生與導(dǎo)師在經(jīng)過(guò)多次詳細(xì)討論后，確定自己的研究方向，在導(dǎo)師的指導(dǎo)下學(xué)習(xí)并掌握各種檢索工具的使用，查閱文獻(xiàn)和相關(guān)資料。導(dǎo)師對(duì)檢索所獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選分類后，按照理論上由淺至深的順序，或按照技術(shù)上由舊至新的順序，指導(dǎo)學(xué)生閱讀學(xué)習(xí)文獻(xiàn)，做讀書筆記，同時(shí)鼓勵(lì)他們?cè)诮M會(huì)中去講解一些有代表性的文獻(xiàn)，在上述過(guò)程中，導(dǎo)師要做到及時(shí)與學(xué)生交流和討論。接下來(lái)導(dǎo)師擬定題目，由學(xué)生來(lái)撰寫文獻(xiàn)綜述，此過(guò)程中需要導(dǎo)師和學(xué)生反復(fù)討論、修改及補(bǔ)充。通過(guò)上述一系列的訓(xùn)練，學(xué)生不但能充分掌握本研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論與最新動(dòng)態(tài)，還培養(yǎng)了深入淺出的科研寫作思維和科研語(yǔ)言表達(dá)能力。

1.2設(shè)計(jì)并開展實(shí)驗(yàn)研究

學(xué)生依據(jù)各自的課題研究方向和閱讀文獻(xiàn)的結(jié)果，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)原理設(shè)計(jì)出具體的科研工作計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)方案，再與導(dǎo)師反復(fù)多次討論、修正后進(jìn)一步實(shí)施。在具體實(shí)施實(shí)驗(yàn)研究之前，通常由導(dǎo)師手把手對(duì)學(xué)生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室基本功培訓(xùn)，如如何配置各種緩沖液，如何灌流、取材，切片，染色。以借助人工神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)成年大鼠坐骨神經(jīng)損傷的實(shí)驗(yàn)為例，首先學(xué)習(xí)制作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物坐骨神經(jīng)缺損模型，導(dǎo)師需要向?qū)W生演示其過(guò)程、講解注意事項(xiàng)等。第二步如何將神經(jīng)外膜與人工神經(jīng)導(dǎo)管縫合在一起，導(dǎo)師需要向?qū)W生闡述上述操作的目的和原理，學(xué)生見習(xí)完成后，就可以進(jìn)行實(shí)踐操作。在具體的實(shí)施過(guò)程中，學(xué)生可以隨時(shí)和導(dǎo)師交流實(shí)驗(yàn)進(jìn)展情況如遇到的困難、實(shí)驗(yàn)失敗的原因和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。導(dǎo)師也要及時(shí)講評(píng)學(xué)生科研訓(xùn)練中的進(jìn)步，及時(shí)給予學(xué)生鼓勵(lì)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并能及時(shí)糾正，激發(fā)學(xué)生積極參與科研活動(dòng)的熱情和動(dòng)力。在實(shí)驗(yàn)的具體實(shí)施過(guò)程中，組織學(xué)生定期開展課題進(jìn)展匯報(bào)，以此鍛煉他們的學(xué)術(shù)交流能力。

1.3處理數(shù)據(jù)，撰寫論文

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是論文結(jié)果的重要組成部分，怎樣將龐大無(wú)章的原始數(shù)據(jù)，表現(xiàn)成為一目了然地且極具表現(xiàn)力的圖表結(jié)果。前期醫(yī)學(xué)生已經(jīng)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)這門課程，在具體科研實(shí)踐過(guò)程中，需要學(xué)生將統(tǒng)計(jì)學(xué)課本知識(shí)應(yīng)用于科研實(shí)踐中去，即應(yīng)用相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行建立數(shù)據(jù)庫(kù)及處理分析，最終的結(jié)果要與導(dǎo)師進(jìn)行討論與校對(duì)。撰寫及是檢驗(yàn)學(xué)生整個(gè)科研活動(dòng)非常關(guān)鍵的一環(huán)，在科研實(shí)踐活動(dòng)的整個(gè)過(guò)程中，導(dǎo)師都需注意進(jìn)行講解與引導(dǎo)，例如在每周組會(huì)上學(xué)生講解文獻(xiàn)時(shí)，文獻(xiàn)中的前言部分除了綜述該研究領(lǐng)域的進(jìn)展情況外，還提出了“為什么”開展本研究這一科學(xué)問(wèn)題。那么學(xué)生在撰寫科研論文時(shí)該如何巧妙地引出自己的科研問(wèn)題呢？需要師生之間在組會(huì)上針對(duì)這一問(wèn)題及論文的其他內(nèi)容反復(fù)討論，直至學(xué)生逐漸掌握科研論文寫作的要求。

2神經(jīng)生物學(xué)課外科研實(shí)踐的收益、存在的問(wèn)題和解決辦法

課外科研實(shí)踐活動(dòng)無(wú)論是對(duì)學(xué)生還是對(duì)導(dǎo)師而言都是獲益匪淺的雙贏的過(guò)程[5]。對(duì)導(dǎo)師而言，著眼于對(duì)學(xué)生創(chuàng)新意識(shí)、創(chuàng)新精神和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，讓學(xué)生在實(shí)踐中慢慢成長(zhǎng)。借助科研實(shí)踐這樣一個(gè)平臺(tái)，吸引優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)生加入課題組中深造，他們朝氣蓬勃且思想活躍，可為科學(xué)研究注入新鮮血液，為學(xué)科的發(fā)展儲(chǔ)備堅(jiān)實(shí)的后備力量。同時(shí)，在“傳道授業(yè)解惑”的過(guò)程中要求老師在情感、態(tài)度和價(jià)值觀上對(duì)學(xué)生進(jìn)行激勵(lì)、鼓舞，用自己的良好品質(zhì)與精神氣質(zhì)去影響學(xué)生。試想：一個(gè)老師說(shuō)話、講課或做科研工作時(shí)毫無(wú)激情，又怎能調(diào)動(dòng)學(xué)生對(duì)知識(shí)探究的激情。老師一定要做到自律且優(yōu)秀，通過(guò)自身的言傳身教，逐漸影響學(xué)生的獨(dú)立人格，形成他們正確的價(jià)值觀、世界觀?！笆跇I(yè)”的過(guò)程，要求老師有一定的知識(shí)儲(chǔ)備，即“要給學(xué)生一碗水，師傅肚子里要有一缸水”才行，并能采用恰當(dāng)?shù)姆椒▊魇诮o學(xué)生，使學(xué)生能夠很好的接受、吸收與利用，做到這一點(diǎn)，要求老師具有強(qiáng)烈的職業(yè)追求，要不斷地完善自我。“解惑”，學(xué)生提出的疑惑，老師要有效地解決。對(duì)于基礎(chǔ)知識(shí)或?qū)嶒?yàn)技巧方面的困惑，老師應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄕ{(diào)動(dòng)學(xué)生的主動(dòng)學(xué)習(xí)能力，引導(dǎo)并發(fā)掘培養(yǎng)學(xué)生勇于質(zhì)疑的精神的同時(shí)，及時(shí)給出有效地解決方案。對(duì)他們生活中的問(wèn)題，也要注意觀察，必要的時(shí)候給出自己的建議，使他們很好的走出困惑。在“解惑”的同時(shí)也要意識(shí)到，雖然幫助學(xué)生是老師的天職，但幫助的最終目的是培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立的人格并使他們自己掌握一定處理問(wèn)題的能力，在幫助的時(shí)候要留有空隙讓他們自己去探索、去發(fā)現(xiàn)。整個(gè)的“傳道授業(yè)解惑”的科研實(shí)踐過(guò)程，也是老師提升自己的過(guò)程。

對(duì)學(xué)生而言：①轉(zhuǎn)變自己的學(xué)習(xí)方式，變被動(dòng)為主動(dòng)。在導(dǎo)師的引導(dǎo)下，學(xué)生親自參與、主動(dòng)實(shí)踐，在實(shí)踐中運(yùn)用所學(xué)的課本知識(shí)解決各種層面的實(shí)際問(wèn)題，有利于培養(yǎng)并提高學(xué)生的科研創(chuàng)新能力和實(shí)踐能力?？茖W(xué)實(shí)踐是人類認(rèn)識(shí)自然并改造自然的最直接活動(dòng)[6]，學(xué)生親歷科研活動(dòng)是培養(yǎng)創(chuàng)新意識(shí)和能力的重要載體[7]。通過(guò)上述實(shí)踐活動(dòng)，學(xué)生初步掌握文獻(xiàn)資料的檢索、綜述撰寫、科學(xué)研究的選題和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、常用實(shí)驗(yàn)室儀器和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基本操作方法等。過(guò)程中，學(xué)生遇到困難或遭遇失敗時(shí)，通過(guò)進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)資料、分析推理或與導(dǎo)師討論后，可能產(chǎn)生新的思路和新的發(fā)現(xiàn)。整個(gè)科研實(shí)踐過(guò)程中，學(xué)生充分調(diào)動(dòng)其聰明才智，發(fā)揮其獨(dú)立思考的能力，運(yùn)用所獲得的知識(shí)去解決實(shí)際的問(wèn)題，學(xué)生的創(chuàng)新能力和動(dòng)手能力大大提高。②有利于培養(yǎng)學(xué)生的科研興趣。興趣是行動(dòng)的原動(dòng)力[8]，在科學(xué)實(shí)踐活動(dòng)過(guò)程中，學(xué)生不僅會(huì)遇到枯燥的重復(fù)工作，也有可能遇到充滿挑戰(zhàn)的難題，既可以充分發(fā)揮自己聰明才智來(lái)解決遇到的問(wèn)題，也可以直接從導(dǎo)師那里得到答案或幫助；不斷地遇到問(wèn)題、解決問(wèn)題并提出新的科學(xué)問(wèn)題，這個(gè)過(guò)程不僅能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及探究問(wèn)題的好奇心，也可培養(yǎng)學(xué)生觀察問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力。③有利于培養(yǎng)學(xué)生科研素養(yǎng)和綜合實(shí)驗(yàn)技能?？茖W(xué)研究極具挑戰(zhàn)性，只有好奇心是不夠的，實(shí)驗(yàn)中通常會(huì)碰到這樣那樣的困難，學(xué)生必須具備足夠的恒心、耐心及毅力，才能克服困難、解決問(wèn)題。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還要不斷學(xué)習(xí)各種實(shí)驗(yàn)技能，提高自己的動(dòng)手操作、獨(dú)立思考的能力。④有利于培養(yǎng)學(xué)生的團(tuán)結(jié)協(xié)作精神。團(tuán)結(jié)協(xié)作是科研必需的基本素質(zhì)[9]，任何一項(xiàng)科研任務(wù)的順利完成都必須依賴諸多人的智慧和力量，學(xué)生之間在科研實(shí)踐過(guò)程中能增進(jìn)彼此之間的交流，共同面對(duì)困難、承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)、分享成績(jī)，從而逐步形成樂(lè)于助人且與人合作的團(tuán)隊(duì)精神和能力。

學(xué)生能夠積極參與課外科研實(shí)踐活動(dòng)是件好事，但在具體的實(shí)施過(guò)程中也會(huì)遇到一些問(wèn)題。比如，有些學(xué)生參加課外科研實(shí)踐的動(dòng)機(jī)不夠單純，遇到困難容易產(chǎn)生畏難、膽怯情緒。這必將導(dǎo)致其在科學(xué)研究過(guò)程中出現(xiàn)一些急功近利的想法，總是考慮能否發(fā)表文章以及文章的數(shù)量，亦或這些文章對(duì)將來(lái)的畢業(yè)分配或進(jìn)一步深造是否幫助等等。也有一部分學(xué)生起初對(duì)科學(xué)研究抱有極大的熱情和憧憬，但是經(jīng)過(guò)幾次失敗的探索之后便打起了退堂鼓。當(dāng)出現(xiàn)上述問(wèn)題時(shí)，導(dǎo)師需要及時(shí)對(duì)學(xué)生進(jìn)行引導(dǎo)和鼓勵(lì)，讓學(xué)生們充分認(rèn)識(shí)到在科學(xué)研究的道路上不僅僅有喜悅和成功、還充滿了坎坷和苦難，任何一個(gè)偉大的發(fā)現(xiàn)都是在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期艱苦的探索之后完成的?？茖W(xué)研究的道路上所有的弄虛作假、急功近利都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的錯(cuò)誤和失敗，只有真心熱愛(ài)且持之以恒的人才能在科學(xué)的道路上越走越遠(yuǎn)和越走越廣。經(jīng)驗(yàn)證明，積極開展導(dǎo)師負(fù)責(zé)制的課外科研實(shí)踐活動(dòng)是培養(yǎng)高素質(zhì)復(fù)合型醫(yī)學(xué)人才的重要途徑之一，仍需不斷積累經(jīng)驗(yàn)，充分發(fā)揮導(dǎo)師的引導(dǎo)作用，挖掘?qū)W生潛能，調(diào)動(dòng)其探究問(wèn)題的積極主動(dòng)性，引導(dǎo)學(xué)生良性發(fā)展。

經(jīng)過(guò)導(dǎo)師負(fù)責(zé)制的課外科研實(shí)踐活動(dòng)，神經(jīng)生物學(xué)系老師指導(dǎo)的學(xué)生在校內(nèi)及北京市屬高校間的各類比賽如學(xué)術(shù)論文、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和科技發(fā)明制作中脫穎而出，紛紛獲獎(jiǎng)，這其中凝集了老師們的辛勤指導(dǎo)和孜孜不倦的教誨以及同學(xué)們的熱情探索與求知。

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第5篇

關(guān)鍵詞：卒中后抑郁；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；綜述

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中后的最常見的并發(fā)癥之一，是腦卒中患者最常見的心理障礙，其患病率可高達(dá)20%～60%。卒中后抑郁可嚴(yán)重?fù)p害腦卒中患者的認(rèn)知功能，影響患者的預(yù)后情況，增加患者癡呆及自殺的風(fēng)險(xiǎn)，給患者的家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的壓力。現(xiàn)將近10年關(guān)于卒中后抑郁的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制

PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及神經(jīng)生物學(xué)、解剖學(xué)和社會(huì)學(xué)、心理學(xué)等諸多因素。在20世紀(jì)80年代，Robinson等就提出，腦內(nèi)參與情感調(diào)節(jié)的5-HT能神經(jīng)元和NE能胞于腦干，其軸突通過(guò)丘腦和基底節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元及其通路，導(dǎo)致兩種遞質(zhì)水平降低而引起抑郁。Moller等利用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）間接估計(jì)了5-HT受體活性，研究發(fā)現(xiàn)在急性卒中后5-HT神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)代謝的異常，尤其在邊緣系統(tǒng)和中縫核5-HT代謝的顯著下降，可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)。臨床上使用5-輕色胺再攝取抑制劑可緩解PSD的癥狀，進(jìn)一步支持PSD與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降有關(guān)的觀點(diǎn)。Terroni等根據(jù)MRI研究結(jié)果顯示病灶影響邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)，尤其是前額葉腹側(cè)和背側(cè)扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產(chǎn)生PSD，且以左側(cè)為著，而這種情況未見于腦橋背部和小腦。說(shuō)明前額葉背外側(cè)皮質(zhì)環(huán)路在情緒 的調(diào)節(jié)中起著重要作用，腦內(nèi)該區(qū)域白質(zhì)纖維連接的改變可能也會(huì)影響情緒調(diào)節(jié)過(guò)程。這與控制情感的神經(jīng)環(huán)路主要分布在額顳葉、邊緣系統(tǒng)和腦干腹部及其皮層下聯(lián)系纖維的研究結(jié)果相一致。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中"突如其來(lái)"的發(fā)生和其嚴(yán)重程度，使患者的工作和日常生活能力改變甚至喪失，導(dǎo)致患者心理應(yīng)激障礙、心理平衡失調(diào)，由此對(duì)抑郁癥的產(chǎn)生有一定的作用。

2 卒中后抑郁動(dòng)物模型的建立

有關(guān)卒中后抑郁的動(dòng)物模型的建立，近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多為復(fù)合模型即在卒中基礎(chǔ)上結(jié)合相應(yīng)應(yīng)激刺激構(gòu)建PSD模型。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，觀察大鼠自發(fā)改變，海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化。結(jié)果顯示：模型組大鼠水平運(yùn)動(dòng)得分、垂直運(yùn)動(dòng)得分、清潔動(dòng)作次數(shù)與假手術(shù)組比較顯著下降（P

3 針刺干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究

卒中后抑郁患者不僅有精神障礙癥狀而且還存在肢體的活動(dòng)障礙，采用體針治療卒中后抑郁可以顯著促進(jìn)患者肢體的恢復(fù)，平衡患者臟腑的陰陽(yáng)，調(diào)節(jié)患者氣血的虛實(shí)。龔燕等[13]采用單側(cè)頸總動(dòng)脈不全結(jié)扎聯(lián)合孤養(yǎng)和小劑量利血平皮下注射制備復(fù)合型PSD大鼠模型。觀察各組大鼠的行為學(xué)變化；利用熒光分光光度法測(cè)定各組大鼠大腦海馬區(qū)NE和5-HT含量。結(jié)果顯示，與正常組相比，模型組大鼠糖水消耗量和腦內(nèi)NE、DA含量均明顯下降。電針能使PSD大鼠糖水消耗量和腦神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA含量明顯增加。得到的結(jié)論是：電針治療PSD大鼠的機(jī)制可能與提高其海馬區(qū)5-HT和NE含量有關(guān)。孫培養(yǎng)等[14]選擇通督調(diào)神針?lè)ǜ深A(yù)卒中后抑郁大鼠。結(jié)果：造模完成時(shí)，模型組和針刺組蔗糖水飲用量、水平及垂直運(yùn)動(dòng)得分、血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量均較正常組降低，Zea Langa神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

4 中醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)認(rèn)為卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，由于受到軀體病殘的困擾，最終情緒抑郁。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，隨機(jī)分為模型組、滌痰開竅解郁組、氟西汀組，并設(shè)假手術(shù)組，采用RP-HPLC-熒光檢測(cè)法測(cè)定大鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，并觀察大鼠自發(fā)改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組大鼠行為能力下降（P

5 西醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究

PSD的西醫(yī)藥物治療包括原發(fā)病、并發(fā)癥和抑郁癥的治療?；颊咭蛐柰瑫r(shí)服用治療腦卒中、高血壓或其他并發(fā)癥的藥物，故在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇相互作用小的藥物，所以新型抗抑郁劑有一定優(yōu)勢(shì)，更適于神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致繼發(fā)性抑郁的治療。趙立波等采用CUMS結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁模型，MCAO術(shù)建立卒中模型PSD模型組和氟西汀組大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相應(yīng)藥物進(jìn)行干預(yù)，連續(xù)給藥21d后，用酶聯(lián)免疫法和免疫組化SABC法檢測(cè)給藥后各組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF的表達(dá)。結(jié)果顯示與假手術(shù)組比較，抑郁模型組和PSD模型組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF表達(dá)均明顯降低（P

6 研究存在的問(wèn)題及展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在論述PSD發(fā)病的因素時(shí)各有側(cè)重，具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病是由多種原因通過(guò)多種機(jī)制所致，與心身疾病的生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式相一致，可能是神經(jīng)生物學(xué)因素和社會(huì)心理因素共同作用的結(jié)果。

目前，關(guān)于PSD的研究大多建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，制備的動(dòng)物模型主要以缺血性卒中為主，但卒中的發(fā)病類型包括出血性卒中和缺血性卒中，關(guān)于出血性卒中后抑郁動(dòng)物模型的制備相對(duì)較少，這方面的研究信息相對(duì)缺失。并且，一般情況下卒中后抑郁患者多合并高血壓病、血脂異常等基礎(chǔ)病，而這些在動(dòng)物模型身上無(wú)法一一體現(xiàn)；同時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造模、治療、取材的過(guò)程中，都有可能出現(xiàn)一些輕微的誤差，如取材的不完整性等。這些都有可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的誤差，以至于影響實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。

其次，關(guān)于卒中后抑郁治療方法頗多，有針灸、中醫(yī)藥物、西醫(yī)藥物等。腦卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，運(yùn)用中醫(yī)藥物治療時(shí)，應(yīng)綜合分析患者實(shí)際病情，并概括患者分型，從而辯證論治。針灸療法治療卒中后抑郁一方面可以幫助患者殘肢的功能恢復(fù)，間接有利于患者抑郁狀態(tài)的改變，另一方面疏肝行氣、調(diào)和陰陽(yáng)，又起到直接改善患者情緒的作用。西醫(yī)藥物治療PSD的治療原則是早期、單一藥物、綜合、個(gè)體化、長(zhǎng)期系統(tǒng)用藥。目前運(yùn)用較為廣泛的是：三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT再攝取抑制劑、NE再攝取抑制劑等，但西醫(yī)藥物的使用存在一定的副作用。

因此，尋求PSD的發(fā)病機(jī)制以及制備理想的PSD模型，尋找治療PSD有效的方法是目前亟待解決的問(wèn)題，相信隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展和西醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷介入，卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制研究正從多層次、多角度不斷深入。假以時(shí)日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治療方案。

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第6篇

關(guān)鍵詞：兒童孤獨(dú)癥；發(fā)病因素

1943 年Leo kanner 首次報(bào)道了11名自閉癥兒童，其主要表現(xiàn)是交流障礙、語(yǔ)言障礙、和刻板行為，又稱kanner三聯(lián)征[1]。在隨后的半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，兒童自閉癥作為廣泛性發(fā)展障礙（Pervasive Development Disorder ，簡(jiǎn)稱PDD） 的典型代表，受到了世界范圍的普遍關(guān)注和重視[2]。兒童孤獨(dú)癥是起病于嬰幼兒時(shí)期的一種嚴(yán)重的廣泛性發(fā)育障礙。特征為社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言交流障礙和興趣范圍狹窄、重復(fù)或刻板動(dòng)作為主要臨床表現(xiàn)的一組行為綜合征[3]。是一種嚴(yán)重的、廣泛的社會(huì)影響和溝通技能損害。孤獨(dú)癥起病于嬰幼兒時(shí)期，癥狀通常在患兒12～18個(gè)月時(shí)就有表現(xiàn)[4]，但確診卻要在患兒24～36個(gè)月時(shí)才能做出，有個(gè)別的患者甚至到成人時(shí)才被診斷患有自閉癥[5]。

本癥多見于男孩，男女發(fā)病比例為4：1。根據(jù)全世界的統(tǒng)計(jì)，孤獨(dú)癥的發(fā)病率大約為萬(wàn)分之五。近年來(lái)，各方面報(bào)道提示該病的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)。該病起病早，病因復(fù)雜，癥狀特殊，目前該病尚無(wú)特效治療方法，但行為、營(yíng)養(yǎng)、藥物、臍血單個(gè)核細(xì)胞移植[6]等等治療取得了較好的療效。

1 病因

兒童孤獨(dú)癥的病因目前尚無(wú)定論，可能是生物學(xué)因素與環(huán)境非生物學(xué)因素相互作用的結(jié)果。前者包括遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、免疫、圍產(chǎn)期異常等因素。后者包括生化、飲食等因素。

1.1 生物學(xué)因素

1.1.1 遺傳因素 家系研究證實(shí)該病有家族聚集性.孤獨(dú)癥父母本身即為精神障礙的易患人群[7]。男性患者明顯多于女性。男；女約4：1。孤獨(dú)癥同卵雙生共患率在60%～92%范圍；異卵雙生共患率0%～10%；同胞再患概率3%～5%，較之普通人群高25～60倍，說(shuō)明孤獨(dú)癥與遺傳因素密切相關(guān)。迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥的發(fā)病與130多個(gè)基因相關(guān)，且分布于lO多條染色體[3]。

1.1.2 神經(jīng)生物學(xué)因素 生物學(xué)研究手段主要是基因研究。歸納有關(guān)孤獨(dú)癥眾多相關(guān)基因，主要在五個(gè)方面顯示出異常。較突出的是，突觸功能基因及突觸形成相關(guān)的基因，以及與突觸相關(guān)的一些細(xì)胞黏附分子基因。其中相當(dāng)部分與精神分裂癥、雙項(xiàng)情感障礙涉及的基因相同，提示這幾種疾病可能是一種與突觸發(fā)育、功能異常有關(guān)的一類疾病。有學(xué)者甚至對(duì)這幾種疾病的傳統(tǒng)界定提出了質(zhì)疑，認(rèn)為這些疾病不過(guò)是基于同一發(fā)病通路上的幾個(gè)不同層面。生物分子層面的分型將可能是一個(gè)新的趨勢(shì)。研究還提示，孤獨(dú)癥還和發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元遷移異常、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常相關(guān)。這幾方面的分子機(jī)制還相互交叉，相互作用和影響來(lái)致病，即這些易感基因之間的關(guān)系并不是孤立的，而是錯(cuò)綜復(fù)雜的，是多個(gè)微效基因共同作用導(dǎo)致的病變。

1.1.3 免疫學(xué)因素 有人指出慢性病毒感染學(xué)說(shuō)，認(rèn)為免疫缺失的個(gè)體，在胎兒或新生兒期增加病毒感染的幾率，易感染病毒引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，導(dǎo)致嬰兒孤獨(dú)癥。

1.1.4 圍產(chǎn)期異常因素 本癥患兒較多有圍生期腦損害史、腦電圖異常、神經(jīng)系統(tǒng)軟體征以及癲癇發(fā)作等。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，本癥患兒較多見腦室左顳角擴(kuò)大.提示患兒有顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的病變，磁共振影像檢查還可見部分患兒腦蚓部發(fā)育不全，故認(rèn)為本癥可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常所致的功能障礙有關(guān)。

1.2 非生物學(xué)因素

1.2.1 生化因素 有人發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者可能與金屬代謝有關(guān)，有的患兒嚴(yán)重缺鋅，血漿內(nèi)內(nèi)啡呔水平與刻板運(yùn)動(dòng)有關(guān)。

1，2.2 飲食因素 科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程還與患兒過(guò)量食用酸性食物密切相關(guān)。正常情況下.幼兒的血液呈弱堿性，幼兒如過(guò)多食用酸性食品（高糖、高脂肪和動(dòng)物性蛋白食物等），其血液就會(huì)隨之酸化，使其機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡發(fā)生紊亂.呈現(xiàn)酸性體質(zhì)，并會(huì)漸進(jìn)性地出現(xiàn)一系列癥狀--手足發(fā)涼，易感冒，免疫力降低，常哭鬧不止，皮膚易過(guò)敏和出濕疹，嚴(yán)重者則可因機(jī)體缺乏鉀、鈣、鎂、鋅等元素而影響大腦的發(fā)育及功能，導(dǎo)致記憶力和思維能力減退，甚至思維紊亂，以致產(chǎn)生輕微的精神異常表現(xiàn)。

1.2.3 環(huán)境因素 有人認(rèn)為孤獨(dú)癥患兒的成長(zhǎng)環(huán)境中缺乏豐富和適當(dāng)?shù)拇碳ぃ瑳](méi)有被教以社會(huì)行為，是該病發(fā)病的重要因素。長(zhǎng)期處在單調(diào)環(huán)境中的兒童，會(huì)用重復(fù)動(dòng)作來(lái)進(jìn)行自我刺激，對(duì)外界環(huán)境就不感興趣。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國(guó)嬰幼兒自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-IV診斷。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)自閉癥的3大主要臨床表現(xiàn)分為3項(xiàng)，其中社會(huì)交往項(xiàng)至少有2條，語(yǔ)言交流和行為活動(dòng)、興趣項(xiàng)至少各1條，相加后大于或等于6項(xiàng)者即可確診。

3 治療方法

隨著研究的不斷深入，目前提倡對(duì)孤獨(dú)癥應(yīng)及早綜合干預(yù)，以教育訓(xùn)練和行為矯正為主，輔助藥物治療，且這種治療須持續(xù)終生[8～10]。

當(dāng)前常用的治療方法有：藥物治療、行為治療、教育訓(xùn)練、行為干預(yù)

感覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練、音樂(lè)療法、游戲治療、臍血單個(gè)核細(xì)胞移植治療、耳穴貼壓配合頭針治療、醒神開竅頭針療法、高壓氧治療、綜合干預(yù)等。

由于父母對(duì)嬰兒心理行為發(fā)育知識(shí)缺乏，使孤獨(dú)癥患兒不易早期發(fā)現(xiàn)，延誤早診斷，早治療。其實(shí)對(duì)自閉癥患兒來(lái)講，2～3歲的早期干預(yù)對(duì)預(yù)后影響十分顯著。但治療不及時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致終生殘疾連自理能力都沒(méi)有。因此，如果懷疑存在自閉癥或其他發(fā)育問(wèn)題的兒童，主動(dòng)出擊是制勝的重要法寶，家長(zhǎng)應(yīng)積極尋求早期治療干預(yù)。且兒童自閉癥是一種慢性的終生疾病，它的癥狀不會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而消失，康復(fù)治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，家長(zhǎng)和醫(yī)護(hù)人員要有愛(ài)心、耐心和信心，接受有效的綜合治療和教育訓(xùn)練是完全可以改善預(yù)后的，千萬(wàn)不可輕易中途放棄治療。

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第7篇

關(guān)鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型

中圖分類號(hào)：F24文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041

抑郁癥是一種會(huì)嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病，是當(dāng)今社會(huì)中很常見的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會(huì)呈現(xiàn)出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產(chǎn)生自殺傾向。隨著社會(huì)壓力的不斷增大和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥發(fā)病率也呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約13%-20%的人曾有過(guò)抑郁的體驗(yàn)，人群中的抑郁癥終生患病率更高達(dá)6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見的疾病之一，研究降低其發(fā)病率的科學(xué)方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制以及治療手段都需要進(jìn)一步的科學(xué)突破，近年來(lái)光遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為我們提供了研究神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。本研究利用光遺傳學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)，從而為抑郁癥發(fā)病機(jī)制理解及治療提供更好的幫助。

1抑郁癥

作為一種嚴(yán)重的精神疾病，科學(xué)界提出幾種抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)，包括幾點(diǎn)：

（1）神經(jīng)環(huán)路假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥是由多個(gè)腦區(qū)參與的，綜合調(diào)控發(fā)生的。負(fù)責(zé)情感，決斷，賞罰的腦區(qū)對(duì)抑郁癥的關(guān)系尤為密切。

（2）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下假說(shuō)：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質(zhì)參與了精神活動(dòng)，情緒反應(yīng)，體溫調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。該假說(shuō)認(rèn)為患者腦內(nèi)的單胺遞質(zhì)水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的低下導(dǎo)致了抑郁癥。

（3）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏假說(shuō)：在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的生長(zhǎng)因子對(duì)成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，分化和損傷修復(fù)功能起重要作用。

類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進(jìn)行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見效較快，但是由于抑郁癥具有高復(fù)發(fā)性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。

2光遺傳學(xué)技術(shù)

光遺傳學(xué)，是將光敏感離子通道蛋白神經(jīng)元表達(dá)，并利用特定波長(zhǎng)的光照激發(fā)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)對(duì)象精細(xì)調(diào)控的學(xué)科，即通過(guò)操縱神經(jīng)元來(lái)興奮或抑制靶細(xì)胞和靶器官。該技術(shù)可以對(duì)哺乳動(dòng)物大腦組織進(jìn)行無(wú)損傷的操控，它具有目的性強(qiáng)、精準(zhǔn)度高，細(xì)胞特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經(jīng)元產(chǎn)生應(yīng)答而發(fā)現(xiàn)的技術(shù)。近年來(lái)，光遺傳學(xué)在復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制探究，尤其是腦科學(xué)等領(lǐng)域的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。2011年，NatureMethods將光遺傳學(xué)技術(shù)譽(yù)為了21世紀(jì)神經(jīng)生物學(xué)中最具影響力的技術(shù)。

光敏感蛋白在光遺傳研究中發(fā)揮著重要的作用，它是光遺傳學(xué)的主要工具，被發(fā)現(xiàn)于單細(xì)胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據(jù)不同的效應(yīng)可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質(zhì)-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍(lán)光激活后，陽(yáng)離子內(nèi)流使細(xì)胞去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，提高興奮性。視紫紅質(zhì)（NpHR）是一種常見的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會(huì)使細(xì)胞膜超極化，從而抑制細(xì)胞的興奮。

光遺傳學(xué)技術(shù)自問(wèn)世來(lái)，廣泛應(yīng)用于動(dòng)物行為研究，比如用光遺傳學(xué)技術(shù)使果蠅體內(nèi)的多巴胺大量釋放，在斑馬魚的軀體感覺(jué)神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，也發(fā)現(xiàn)光照可以使其產(chǎn)生逃避的游泳活動(dòng)等。在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域尤其是精神類疾病等研究中的應(yīng)用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領(lǐng)域。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，有研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的神經(jīng)元可以讓小鼠表現(xiàn)出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學(xué)刺激內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產(chǎn)生抗抑郁的作用等結(jié)論，大量研究表明光遺傳學(xué)技術(shù)在抑郁癥研究中可以發(fā)揮重要的作用。

3光遺傳學(xué)探究抑郁癥發(fā)病實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

3.1腦區(qū)選擇

（1）前額葉皮質(zhì)：前額葉皮質(zhì)（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結(jié)構(gòu)。在社會(huì)認(rèn)知的領(lǐng)域中，PFC對(duì)情緒認(rèn)知，社會(huì)推理，心理和決策推斷等問(wèn)題產(chǎn)生了重要影響?，F(xiàn)代研究表明，前額葉皮質(zhì)功能的異常與抑郁癥相關(guān)。

（2）中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）：中腦腹側(cè)被蓋區(qū)產(chǎn)生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發(fā)生。對(duì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁表現(xiàn)。

（3）伏隔核：伏隔核參與了獎(jiǎng)賞環(huán)路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發(fā)生和發(fā)展有著必然關(guān)系?？茖W(xué)家們認(rèn)為慢性應(yīng)激是會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的最主要的因素之一，會(huì)最終引起獎(jiǎng)賞系統(tǒng)GABA能神經(jīng)元受損。

（4）杏仁核：杏仁核與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)有著非常密切的關(guān)系，因?yàn)樾尤屎擞锌赡苁菣C(jī)體的情緒整合中樞，可以將感覺(jué)信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團(tuán)，形成意識(shí)水平的情緒反應(yīng)。

3.2前期準(zhǔn)備

選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對(duì)照組20只小鼠，實(shí)驗(yàn)組80只小鼠。實(shí)驗(yàn)組共分為16組，四種腦區(qū)，每種腦區(qū)又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區(qū)注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進(jìn)行不同方式抑郁癥小鼠建模。對(duì)照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應(yīng)腦區(qū)注射相應(yīng)視蛋白后，按腦區(qū)分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區(qū)注射上方附近，術(shù)后對(duì)小鼠進(jìn)行單籠飼養(yǎng)，約3到4周后開始進(jìn)行行為學(xué)試驗(yàn)。3.3建立抑郁癥研究的模型

（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應(yīng)激之下，使其受到不可預(yù)知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時(shí)潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經(jīng)過(guò)三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對(duì)糖水的偏好性并同對(duì)照組對(duì)比，小鼠對(duì)于糖水的偏好明顯降低，并同時(shí)出現(xiàn)攻擊力降低，毛色變差等現(xiàn)象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

（2）公鼠造模。經(jīng)過(guò)篩選，選擇進(jìn)攻能力較強(qiáng)的大鼠（大白），和進(jìn)攻能力很弱的小鼠（小黑）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進(jìn)行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時(shí)間內(nèi)將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開，讓小黑可以看到聞到大白，從而對(duì)小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)箱中分為了角落區(qū)和交互區(qū)。分別在交互區(qū)有大白和無(wú)大白的情況下，觀察小黑在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間多少，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

3.4利用光遺傳學(xué)技術(shù)操縱興奮或抑制小鼠的腦區(qū)

分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎(chǔ)模型得到的抑郁小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)操作實(shí)驗(yàn)。已注射光敏感蛋白的實(shí)驗(yàn)小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區(qū)的神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)該4個(gè)腦區(qū)的調(diào)控，探究相應(yīng)腦區(qū)的興奮或抑制對(duì)抑郁癥小鼠模型行為的影響。

將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對(duì)相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行光刺激一段時(shí)間，對(duì)于“公鼠造模模型實(shí)驗(yàn)組”，統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間比例，對(duì)于“糖水偏好實(shí)驗(yàn)組”，觀察統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)糖水的喜好程度，根據(jù)光刺激前后小鼠行為變化來(lái)推斷抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)。

4總結(jié)與展望